Penn został fotografem niemal przez przypadek, gdy porzucił ambicje malarskie. Został wówczas projektantem w dziale sztuki magazynu "Vogue". Pracujący dla pisma fotografowie uchylali się od realizacji jego niekonwencjonalnych pomysłów, więc przełożony nakazał jemu samemu wykonanie zdjęcia na okładkę. Fotografia z 1 października 1943 roku przedstawiała brązową torebkę, beżową szarfę, rękawiczki, pomarańcze i cytryny ułożone w piramidę.

Późniejsze jego zdjęcia odkryły jego surowy styl. Ustawiał modelki na tle czystego tła. Było to radykalne odejście od metod ówczesnej fotografii mody, gdzie skomplikowane dekoracje i rekwizyty odciągały uwagę od samego stroju.

Później Penn robił portrety i fotografował gwiazdy muzyki i sztuki, m.in. Miles'a Daviesa i Pabla Picassa. Przyznał się, że jego metodą pracy z artystami było zmęczenie ich kilkugodzinną sesją i uchwycenie w chwili nieuwagi.

Oprócz świata mody i ludzi, Penn zafascynowany był martwą naturą i zabawą z definicją piękna. Na jego zdjęciach znalazły się więc niedopałki papierosów, gnijące owoce i wyrzucone ubrania, którym nadał nową wartość. "Fotografowanie ciastka może być sztuką" - powiedział otwierając swe studio w 1953 roku.

Nowojorski dom aukcyjny Christie's zlicytuje dziś trzynaście dzieł Penna. Zdjęcie Marokanki z 1971 roku wyceniane jest na 40-60 tys. dolarów. W ubiegłym roku jedną z jego fotografii - "Dzieci Cuzco" - sprzedano za 529 tysięcy dolarów.